دکتر رضا غیاثوند غیاثی هستم، فارغ التحصیل پزشکی عمومی از دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی_درمانی تهران، پایان نامه ی اینجانب تحت عنوان “معرفی و بررسی تعدادی از خانواده های مبتلا به کره هانتینگتون در ایران” می باشد که در ادامه بخشی از آن را مطالعه می کنید:

دانشگاه علوم پزشکی

و خدمات بهداشتی-درمانی تهران

دانشکده پزشکی

پایان نامه

جهت دریافت درجه دکترای پزشکی

موضوع:

معرفی و بررسی تعدادی از خانواده های مبتلا به کره هانتینگتون در ایران

استاد راهنما:

دکتر اکبر سلطانزاده

استاد مشاور:

دکتر جمشید لطفی

نگارش:

رضا غیاثوند غیاثی

فهرست مطالب

چکیده:

مقدمه:

تاریخچه:

تعریف کره:

مختصری از آناتومی و فیزیولوژی هسته های قاعده ای

تغییرات آسیب شناسی و شیمیایی در نورونها

اپیدمیولوژی

ژنتیک و تستهای پیشگویانه

علائم بالینی

نحوه برآورد کاهش تواناییهای فونکسیونل بیمار

تشخیص افتراقی

یافته های آزمایشگاهی و بررسیهای پاراکلینیک

Management و مسائل جدید درمانی

درمان غیر دارویی

درمان دارویی

کند کردن سیر و پیشرفت بیماری

افقهای نوین در درمان بیماری – پیوند از بافت جنینی

یافته ها

نتیجه گیری کلی و پیشنهادات

منابع

چکیده (Abstract)

بیماری کره هانتینگتون یک بیماری دژنراتیو ارثی سیستم عصبی مرکزی با توارث اتوزومال غالب و بارسوخ (Penetrance) کامل است. این بیماری در سال ۱۸۷۲ توسط آقای دکتر جورج هانتینگتون در یک فامیل آمریکایی انگلیسی تبار شرح داده شد و بنام ایشان بیماری با کره (Chorea) هانتینگتو نامیده گشت. شروع آن معمولا در بالغین با سن متوسطی در حدود ۴۰ سال است هر چند شروع قبل از سنین ۲۰ و بعد از ۶۰ سالگی نیز مشاهده می شود مرگ بطور متوسط معمولا ۱۵-۱۰ سال بعد از شروع بیماری اتفاق می افتد.در کشور ما شناخت چندانی از این بیماری وجود ندارد و همانطور که در مبحث اپیدمیولوژی بیماری بیان شده کلا در کشورهای آسیایی و منطقه خاورمیانه بررسی جامعی در مورد این بیماری صورت نگرفته است.مطالعه فعلی با انگیزه بررسی و شناسایی فامیلهای مبتلا به بیماری هانتینگتون در مراجعات ایشان به مراکز درمانی دانشگاه علوم پزشکی تهران و به راهنمایی اساتید والامقام جناب آقای دکتر جمشید لطفی و جناب آقای دکتر اکبر سلطانزاده آغاز شد لیکن با توجه به سابقه طولانی درمان این بزرگواران در رشته نورولوژی در ایران و ارجاع اکثر موارد پیچیده و غیر قابل نورولوژیک از اقصی نقاط مملکت به ایشان و مراکز درمانی علوم پزشکی تهران، در مجموع بجرأت می توان ادعا نمود که در این مطالعه به یافته هایی بیش از حد انتظار نایل آمده و به معرفی تعداد قابل توجهی از فامیلهای مبتلا به بیماری در کشورمان پرداخته شده است. جالب آنکه از شجره نامه های ارائه شده تنها از سه خانواده بیمارانی در مراکز درمانی دانشگاه تهران بستری شده اند و سایر خانواده ها در مراجعات خصوصی به اساتید محترم با مراجعه نگارنده شناسایی شده اند. در هر صورت در مورد این خانواده ها در تمامی موارد حداقل دو یا چند بیمار از نظر ابتلا به بیماری در مراکز بیمارستانی یا مطب اساتید محترم یا در خارج از کشور مورد بررسی قرار گرفته و تشخیص ID در ایشان مسجل شده است.

مقدمه

همانطور که ذکر شد بیماری کره هانتینگتون یک بیماری دژنراتیو ارثی با توارث اتوزومال غالب و با رسوخ کامل است پس باید انتظار داشت که یک فرد مبتلا در صورت داشتن فرزند بیماری را در هر صورت به تعدادی از ایشان انتقال دهد بنابراین وجود خانواده هایی مبتلا در کشور ما جامعه را بطور اعم و دست اندرکاران امور پزشکی و پیشگیری از بیماریها و معلولیتها را بطور اخص، هر چند در ابعادی کوچکتر از فرضا بیماری تالاسمی اما با عواقب و نتایجی در همان حد فاجعه بار روبرو می سازد که به امید پروردگار توانایی این مطالعه و مطالعات جامعتر آتی با همکاری مراکز دانشگاهی نقاط مختلف کشور تا شناسایی کامل کلیه خانواده های مبتلا در کشورمان با بررسی جامع جوانب گوناگون بیماری در ایران صورت تحقق بخود گیرد تا با توجه به پیشرفتهای شگرف در عرصه پزشکی و درمان بیماریهای نورولوژیک همانگونه که در قسمتهای آتی به مبحث خواهیم پرداخت زمینه برای ارائه درمانهای احتمالی به بیماران و جلوگیری از گسترش آن در عرصه جامعه هر چه بیشتر فراهم گردد. در این زمینه ذکر این نکته می تواند جالب باشد که در کشور چین در یک بررسی جامع و کلی حدود ۲۰ فامیل مبتلا شناسایی شده اند (۱۷). لذا معرفی در حدود ۱۰ شجره نامه از فامیلهای مبتلا در این مطالعه با توجه به اینکه بیماری بطور کلی در جوامع آسیایی شیوع کمی دارد خود می تواند زمینه و نقطه شروع مناسبی در جهت مطالعات کلی و جامع در مورد این بیماری در سطح کشور باشد و مسلما همکاری و تخصیص اعتبارات لازمه از طرف ارگانهای ذیربط در این زمینه ضروری است. لذا با توجه به اینکه حالا می دانیم خانواده هایی در کشور ما به این بیماری مبتلا هستند و همانگونه که از شجره نامه های ارائه شده بر می آید بیماری بناگزیر در این خانواده ها بسط و گسترش یافته و هر چه بیشتر نسل فعلی و آتی را گریبانگیر مشکلات طاقت فرسای خود می نماید. مضافا می بایست این نکته را مدنظر قرار داد که پیدایش درمانهایی مؤثر برای بیماری با توجه به عدم دسترسی اغلب خانواده های مبتلای کشورمان به مراکز درمانی پیشرفته و مجهز در سطح جهان خود مشکلات بی شماری را به همراه دارد. نگارنده با سفر به برخی شهرستانها و حضور در منازل بیماران در تهران و شهرستانها و تماسهای تلفنی خانواده های مبتلا به بیماری را در تهران دامغان، یزد، چالوس، کرج، قزوین و ملارد با راهنمایی و معرفی اساتید ارجمند و بزرگوار خود مورد شناسایی و مطالعه قرار داده و در مراکز سازمان بهزیستی جهت شناسایی مبتلایان حضور یافته است باشد که خدمتی ناقابل در جهت ایجاد جامعه ای سالمتر و بدور از معلولیتها انجام گیرد.

تاریخچه .

وجه تسمیه کره هانتینگتون به آقای جورج هانتینگتون Huntington George (۱۸۵ ۰-۱۹۱۶) بر می­گردد که در سال ۱۸۷۲ توصیف بالینی دقیقی از این بیماری به عمل آورد آقای هانتینگتون به مطالعه فامیلهای مبتلا به بیماری در ناحیه East Hompton شهر نیویورک پرداخت. این منطقه در سال ۱۶۴۹ توسط مهاجرین انگلیسی که به آمریکا مهاجرت نموده بودند بنا نهاده شد خانواده هانتینگتون در سال ۱۶۳۳ از نورویچ در انگلستان به دنیای جدید مهاجرت کردند. پدر بزرگ و پدر آقای هانتینگتون نیز جورج نام داشتند و پدر بزرگ ایشان در سال ۱۷۹۷ در ناحیه هامپتون شرقی سکنی گزید و پزشک معروف آن منطقه شد. پسر ایشان یعنی پدر آقای جورج هانتینگتون نیز یک پزشک بود. آقای هانتینگتون در سال ۱۸۷۱ از کالج پزشکان و جراحان دانشگاه کلمبیا فارغ التحصیل شد کمی بعد از آن و در سال ۱۸۷۲ مشاهدات و نظریات خود را در مقوله کره در نوشته ای با عنوان On Chorea (در باب کرد) منتشر نمود که عمدتا به شرح و توصیف کره سیدنهام اختصاص داشت و تنها در پایان این نوشته آقای هانتینگتون در هفت پاراگراف کوتاه به توصیف فرم ارثی کره نیز پرداخت که سه پاراگراف اول بدین قرار می باشند:اکنون مایلم تا توجه شما را به فرمی از بیماری معطوف نمایم که بنا به تحقیقات من از دیرباز در منطقه شرق Long Island وجود داشته است این فرمی از بیماری است با ویژگیهای مخصوصی به خود که بنظر میرسد از قوانین ثابتی نیز تبعیت می نماید. در درجه اول باید گوشزد نمایم که هم من و هم پدرم به موارد بسیار معدودی از این بیماری در این منطقه برخورد نموده ایم.ترجیح می دهم این بیماری را کره ارثی بنامیم که خوشبختانه در فامیلهای معدودی مشاهده می شود و به عنوان یک صفت موروثی از گذشته های نامعلومی بدانها انتقال یافته است.. بطور کلی تمام علائم عام کره در این بیماران مشاهده می شود و در بالغین و میانسالی علائم بیماری خود نمایی کرده و پیشرفت آن سالها بطول می انجامد تا اینکه بیمار بدشانس به یک علیل در حال لرزش مبدل شده و منجر به فوت وی شود. به اعتقاد من بیماری در مردان شیوع بسیار بیشتری از زنان دارد اما تأثیر فصل خاص یا سیمای ظاهری بیمار در ابتلای وی را باور ندارم. سه مشخصه اصلی بیماری عبارتند از: ۱- طبیعت موروثی آن، ۲۔ تمایل به خودکشی و دیوانگی در بیماران. ۳- بیماری خود را بعنوان یک ابتلای وخیم تنها در بالغین بارز می سازد.در چهار پاراگراف باقیمانده آقای هانتینگتون به شرح و توصیف بیشتری در مورد این سه مشخصه اصلی بیماری می پردازد و به درمان ناپذیر بودن آن تأکید می نماید در اولین متن نوشته شده توسط آقای هانتینگتون اصلاحات بعمل آمده توسط پدر ایشان که در حاشیه وارد شده مشخص می باشد.آقای ویلیام اُسلر (۱۹۱۹-۱۸۴۹) William Osler که از مقبول ترین و معروف ترین پزشکان عصر خود بود در سال ۱۸۹۲ اشاره میکند که در تجربه بالینی خود به هیچ موردی برخورد نموده است که یک بیماری بدینگونه دقیق در عباراتی مختصر توضیح داده شده باشد. آقای هانتینگتون در حیطه مباحث علمی پزشکی بیش از این وارد نشد و حتی به آموزش پزشکی اقدام نکرد، تنها بعدها در مقاله ای به بازبینی بیماری توصیف شده توسط خود پرداخت و اظهار داشت که علاقه وی به پیگیری نکات شگرف این بیماری هیچگاه کاهش نیافته و در حقیقت توصیف این بیماری بنوعی اثبات صلاحیت و شایستگی وی در آستانه ورود به عرصه پزشکی محسوب می گردد.با بررسی متون قدیمی تر بطور دقیق می توان گفت که در سال ۱۶۲۰ در زمان پادشاهی چارلز اول که کلیسای انگستان در قبال بی اعتقادان فی ملحدین تدابیر سخت تری اتخاذ نموده بود تیغه اتهامات بخصوص متوجه زنانی بود که مدام تغییر حالت داده و چهره و حرکات آنها تغییر می نمود بنظر می رسد که اینگونه تضییقات عاملی شده که تعدادی از خانواده های دارای ژن بیماری تصمیم به مهاجرت به دنیای جدید بگیرند هرچند دسترسی به اسامی این مهاجرین اولیه به دلایل عدیده ای مقدور نشده که آقای هانتینگتون خود در سال ۱۹۱۰ به تعدادی از این عوامل اشاره می نماید از جمله اینکه نام فامیل خانمهای مبتلا محفوظ باقی نمانده و در ضمن احتمال وجود بچه های اصطلاحا حرامزاده نیز وجود داشته و نیز بسیاری از مبتلایان اولیه بیماری سادگی با تشخیص های دیگری مانند کاتاتونی یا دمانس یا مانیا طبقه بندی می گردیدند.اما بیماری کره هانتینگتون یک بیماری مختص به انگلیسی زبانها محسوب نمی شود بیماری در سایر نقاط اروپا نیز دارای گروههای مبتلا بوده و بسیاری از ایشان نیز با توجه به آزارهای مذهبی به دنیای جدید مهاجرت نمودند. گزارشهایی از کره ارثی مزمن در سال ۱۷۹۳ از بلژیک و در سال ۱۸۹۵ از نروژ در متون قدیمی پزشکی به چشم می خورد در توصیف آقای دکتر Lund نروژی بیماری با الفاظی چون Rykka (بیماری پرشی) یا Avesygen (بیماری ارثی) یا رقص St . Vitus نامیده شده و به شرح بیماری پرداخته شده است. در مجموع حتی در زمان حیات آقای هانتینگتون شجره نامه فامیلهای مبتلا به حدود قرن ۱۶ میلادی باز می گشت و اکثر مولفین بدین اعتقاد بوده اند که موتاسیونهای خود بخودی در ایجاد بیماری هانتینگتون بسیار نادر می باشند. در سال ۱۹۳۲ آقای Vessie نشان داد که بیماران مبتلا به بیماری در شرق آمریکا عملا از ۶ فرد مبتلا که از دهکده ای در ناحیه Suffolk انگلستان مهاجرت نموده اند منشأ میگیرند او در سال ۱۹۱۱ آقای  Alois Alzheimer ((۱۹۱۵ – ۱۸۶۴) به توضیح از بین رفتن شدید نورونها در هسته دمدار و پوتامن در این بیماری پرداخت. ایشان هم چنین از بین رفتن منتشر سلولها در قشر مغز بیماران را بیان نمود اما متذکر شد که از بین رفتن نورونها در هسته های قاعده ای بوجود آورنده علائم حرکتی بیماری باشند. در سال ۱۹۱۴ پیر ماری و ژان لرمیت (۱۹۵۹ – ۱۸۷۷) در مقاله ای ابراز داشتند که ضایعات کورتکس فرونتو پاریتال را بیش از سایر نواحی قشر مغز گرفتار می کنند و هسته دمدار و پوتامن نیز دچار دژنراسیون می شوند و در مجموع نتیجه گیری شد که ضایعات کورتیکال بیشتر موجد اختلالات شناختی و دمانس می باشند و ضایعات استریاتال در درجه اول موجب حرکات کره ای می گردند. در مورد تاریخچه بالینی و آسیب شناسی بیماری هانتینگتون بدین مختصر بسنده کرده و به بررسی بیماری می پردازیم، در جدول ۱ علل کره از نظر اتیولوژیک طبقه بندی شده است.

تعریف کره:

در کتب مرجع نورولوژی به تفصیل بدین مباحث پرداخته شده در این مقوله تنها به ذکر این نکته اکتفا میکنیم که ریشه لغوی کلمه کره از کلمه ای یونانی به معنای رقص میباشد و به یک سری انقباضات کوتاه مدت و غیر اختیاری و بدون نظم اطلاق می شود که سریع و پرشی هستند ولی مانند میوکلونوس برق آسا (Lightning Like) نمی باشند و حالت ریتمیک و تکرار یکنواخت را پیدا نمی کنند گرچه فرد مبتلا آنرا در قالب یک حرکت ارادی پنهان می کند تا کمتر جلب توجه نماید. شکلک درآوردن و ایجاد صداهای عجیب تنفسی سایر تظاهرات این اختلال حرکتی می تواند باشد.مختصری از آناتومی و فیزیولوژی هسته های قاعده ایبطور خیلی مختصر استریاتوم (هسته دمدار + پوتامن) آورانهایی از کلیه قسمتهای قشر مغز دریافت میکند که عمدتا از قشر پیش حرکتی، supplementary motor و قشر حرکتی ۔ حسی و نیز از ناحیه ۵ لوبول آهیانهای فوقانی است در مقابل پوتامن به قسمتهای داخلی (GPi) و خارجی (GPe) گلوبوس پالیدوس و ماده سیاه (SN) بخصوص به قسمتی که از سلولهای بدون رنگدانه تشکیل شده (قسمت رتیکولاتا Pr) پروژکسیون پیدا میکند. در مجموع بنظر می رسد که با برقرار ماندن فعالیت پالیدوم و تالاموس و کاهش فعالیت و انهدام نورونهای استریاتوم که در وضعیت نرمال یک اثر تنظیم کننده روی پالیدوم دارند انفجاری از حرکات نامنظم کرهای ظاهر می شود که از پالیدوم سالم برخاسته و بوسیله الیاف پالیدوفوکال به هسته های تالامیک ونترولاترال رفته و بوسیله الیاف تالاموکورتیکال به قشر پیش حرکتی و از آنجا بوسیله الیاف کوتاه ارتباطی به کورتکس می رود و در نهایت این حرکات ناهنجار از راه دستگاه کورتیکواسپنال جانبی تظاهر میکند.زیر گروههای نورونهای استریاتوم به دو دسته عمده تقسیم میشوند که عبارتند از «اینترنورونها» که تشکیلات اکسونی آنها در داخل استریاتوم باقی می مانند و «نورونهای پروژکسیونی» که اکسونهای آنها به پالیدوم و SN منتهی می شوند و بیش ۹۰٪ از نورونهای استریاتوم را شامل می گردند. اینترونورنها نیز چندین زیر گروه دارند که هر کدام قسمت کوچکی از نورونهای استریاتوم را تشکیل می دهند. نوروتهای پروژکسیونی بر اساس نواحی که به آن منتهی می شوند و نوروپپتیدی که دارا هستند به زیر گروههایی تقسیم می شوند و همانطور که ذکر شد به قسمتهای داخلی و خارجی گلوپوس پالیدوس ( GPe, GPi ) و نیز به ماده سیاه ( SNc , SNr ) ارسال می شوند. تمام نورونهای پروژکسیونی استریاتوم GABAergic هستند اما نورونهایی که به GPe می روند آنکفالین و آنهایی که به GPi و SNr و SNc ارسال می شوند ماده SP)P) آزاد می کنند.مجموع بررسیها نشان می دهند که در بیماری هانتینگتون نورونهای پروژکسیونی استریاتوم با یک توالی که در ابتدا نورونهای استریاتوم به SNc و سپس استریاتوم به GPe بعد استریاتوم به SNr و در نهایت استریاتوم به GPi دژنره می گردند.همانطور که گفته شد نورونهایی که به GPe می روند حاوی گابا و آنکفالین بوده و زودتر از نورونهای حاوی GABA-SPکه به GPi می روند دژنره می شوند. این نورونهای پروژکسیونی به Gpe مهاری بوده و دژنراسیون آنها منجر به برداشته شدن مهار از GPe و اختلال عمل در هسته ساب تالامیک که ارتباط تنگاتنگی با GPe دارد می گردد در نتیجه ایجاد حرکات کره ای در مراحل اولیه HO را میتوان با استحاله این نورونها مرتبط دانست و نیز استحاله نورونهای پروژکسیونی به GPi می تواند با ایجاد و پیشرفت برادی کینزی در مراحل پیشرفته تر بیماری مرتبط باشد که متعاقبا توضیح داده خواهد شد. بنابراین بنظر می رسد که عاملی که موارد همراه با کره بیماری را از انواع rigid آن متمایز می سازد میزان گرفتاری نورونهای پروژکسیونی استریاتوم به GPi می باشد که حاوی GABA ماده P هستند.تأخیر در شروع حرکات ساکادیک چشمی و سایر اختلالات ساکادیک احتمالا ناشی از مهار بیش از حد نورونها در ناحیه تکتوم مزانسفال است که این افزایش مهار خود ناشی از عمل نورونهای آوران مهاری محتوى GABA از SNr است که این نورونها خودشان نیز توسط نورونهای پروژکسیونی استریاتوم حاوی GABA – SP مهار می شوند با استحاله نورونهای استریاتال مهار از روی SNr برداشته شده و در نتیجه فعالیت مهاری بر تکتوم مزانسفال افزایش می یابد. از آنجا که نورونهای پروژکسیونی به SNr زودتر از پروژکسیونها به GPi دژنره می شوند می توان به علت زودرس بودن اختلالات ساکادیک در سیر HD واقف شد.شکل ۲ مشخصا ارتباطات نورونی هسته های قاعده ای را در فرد نرمال و در بیمار HD  بیان می کند.شکل ۲: نمای شماتیک ارتباطات نورونی در هسته های قاعده ای فرد نرمال و بیمار HDنورونهای مهاری و ارتباطات آنها به رنگ سیاه و نورونهای تحریکی به رنگ سفید نمایش داده شده اند. تغییرات آسیب شناسی و شیمیایی در نورونها از همان اولین توضیحات آسیب شناسی بیماری توسط آلزایمر و دیگران آتروفی در هسته دمدار و پوتامن (نئواستریاتوم) به عنوان مهمترین مشخصه پاتولوژیک HD دانسته شده است. اما در تمام بررسیهای انجام شده در گروههای بزرگ بیماران اختلالات در نئواستریاتوم و شدت آن بسیار متغیر بوده است. در بررسی میکروسکوپی آتروفی در نئواستریاتوم با کاهش سلولهای عصبی و گلیوز مشخص می گردد که این نیز بسیار متغیر می باشد البته ارزیابی دقیق کاهش نورونها مستلزم شمارش سلولی است که در این حالت حتی در مواردیکه آتروفی واضح ماکروسکوپی در هسته دمدار دیده نمی شود نورونها حتی تا بیش از ۴۰٪ کاهش نشان میدهند. نورونهای با اندازه کوچک و متوسط که در استریأتوم انسان فراوانترین هستند تقریبا ناپدید میگردند در حالیکه نورونهای بزرگتر نسبتأ دست نخورده می مانند.