دکتر پریوش نعیمی برغانی هستم، فارغ التحصیل روانپزشکی از دانشگاه تهران در سال ۱۳۶۲، پایان نامه ی اینجانب تحت عنوان “آمین های بیوژنتیک و بیماری های خلقی” می باشد که در ادامه بخشی از آن را مطالعه می کنید:

دانشگاه تهران

دانشکده پزشکی

پایان نامه:

جهت دریافت درجه تخصصی

رشته روانپزشکی

موضوع:

آمین های بیوژنتیک و بیماری های خلقی

استاد راهنما:

جناب آقای دکتر عزالدین معنوی

نگارش:

دکتر پریوش نعیمی برغانی

۱۳۶۲

فهرست مطالب

آمین های بیوژنیک

راه های آمینهای بیوژنیک

متابولیسم آمینهای بیوژنیک

فرضیه آمینه های بیوژنیک در بیماری های خلقی

۱-مبانی فارماکولوژیک برای فرضیه مونوآمین

۲-ارزیابی مبانی فارماکولوژیکال برای فرضیۀ مونوامین بیماری های خلقی

۳) مطالعات متابولیک و بیماریهای عاطفی

۴) Traice آمینهای در بیماری افسردگی

۵) اختلالات نوروآندرکرین و بیماری افسردگی

۶)بحث فرضیه مونوآمین در بیماری های افسردگی

۷) فرضیه های بیوکمیکال دیگر بیماریهای عاطفی

آمینهای بیو ژنیک

کاتکولامینها

کلمه کاتکولامین بطورکلی دلالت بر ترکیبات ارگانیکی مینماید که حاوی یک هسته کاتکول (یک حلقه بنزنی با دوهیدروکسیل جانبی) و یک گروه آمین میباشد. در عمل کلمه کاتکولامین شامل دی هیدروکسی فنیل آئیل آمین (دوپامین و متابولیتهای آن ، نواپی نفرین (NE) و اپی نفرین(E) را میباشد . دوپامین ونوراپی نفرین دوکاتکولامین مهم سیستم عصبی مرکزی میباشند.اپی نفرین یک کاتکولامین محبیلی مهم میباشد. هرکدام از کاتکولامین ها ازیک اسید آمینو بنام تیروزین تولید میگردند. در اینجا آنزیم ها تعیین کننده نورو ترانسمیتر ساخته شده میباشند.ا. دو پا مین نوروترانسمیتردوپامین در نورنهای دوپامینرژیک از آمینو اسید تیروزین ساخته میگردد. دوپامین در نورنهای دیگر نیز ساخته میشود .ولی در این تورنها فقط بعنوان یک ترکیب واسطه ای در سنتز نوراپی نفرین و اپی نفرین میباشد. دوپامین و کاتکولامینهای دیگر بعنوان مواد مهارکننده در کنترل ترشح هورمونی میباشند. اثرآنها بطور عمده روی هیپوتالاموس میباشد. فعالیت دوپامین مرکزی بطور مستقیم با اندازه گیری میزان هومورابیلیک اسید که متابولیک اصلی دوپامین میباشد تعیین میگردد. تحقیقات فارماکولوژیک نشان میدهد که نورنهای دوپامین در نواحی مختلف مغز ازلحاظ فیزیکی مجزا میباشند ، و هرکدام از آنها پاسخهای مختص بخود را به آگونیستها وآنتاگونیستهای دوپامین نشان میدهند. این تفاوتها ممکنست در ارتباط با وجود و یا عدم وجود آدیبل سیکلاز حساس به دوپامین درگیرنده ما باشد . تجربه کلینیکی با کلوزاپاین (یک داروی آنتی پسیکوتیک است که علایسم اکستراپیرا میدال (خارج هرمی) ایجادنمیکندنشان میدهد که کلوزاپاین اثر بیشتری روی برگشت (turnover )دوپامین در نواحی لیمبیکنسبت به سیستم نیکرواستریا تال دارد و این مسئله از این نظریه حمایت میکند که سیستم مزولیمبیک یک محل مهمی ازنوروپاتولوژی در اسکیزوفرنیا میباشد.

۲- نوراپی نفرین راپی نفرین: نوراپی نفرین یک ترانسمیتر (انتقال دهنده ) محیطی است که در نورونهای سمپاتیک ساخته و ذخیره میگردد . نورونهای پس عقده ای از لحاظ مرفولوژی شبیه سلولهای کرومانین مدولای آدرنال میباشند.در سیستم عصبی مرکزی نوراپی نفرین به مقدار زیادی در هیپوتالاموس میباشد . اما در مخچه ، هیپوکامپ وکورتکس مغز و تشکیلات رتیکولرنخاع نیز یافت میشود . نورونهایی که ارلوکوس سرولئوس میشاء میگیرندشامل غلظتهای بالایی از نوراپی نفرین میباشند. مقدا راپی نفرین در سیستم عصبی مرکزی پائین میباشد وفونکسیون آن زیاد شناخته نشده است .متوکسی هیدروکسی فنیل اتیل گلیکول (MHPG )یک متابولیت عمده نوراپی نفرین مغز میباشد و منعکس کننده فعالیت فونکسیونل نورونهای نور آدرنرژیک مرکزی میباشد. با اندازه گیری(MHPG ) ادرار میتوانفهمید که یک ارتباطی بین تغییرات فعالیت نوراپی نفرین و علامت افسردگی وجود دارد .

۳- سروتونین  اولین بارسروتونین در سلولهای روده وپلاکتها تشخیص داده شد. وبعدبعنوان یک نوروترانسمیتر (انتقال دهنده عصبی) مرکزی شرح داده شد. غذه اپیفیز ،هیپوتالاموس، و هسته ای راف یک گروه از هسته های پونتاین و مزانسفانیک مشخص گردید که حاوی مقدار زیادی سروتونین میباشند .سروتوئین از تریپتوفان ساخته میشود . رژیم غذایی حاوی تریپتوفان ممکن است برروی میزان سروتونین مرکزی اثرنماید. تجزیه سروتونین توسط مونوآمین اکسیداز کاتالیز میگردد و مهارکننده های این آنزیم موجب افزایش سروتونین در مغز میگردد ، کمتر از ۷۲ سروتونین توتال بدن در مغز میباشد. از آنجائیکه این نوروترانسمیترا ز سد خونی مغز عبور نمی کندتمام سروتونین سیستم عصبی مرکزی از داخل این سیستم منشا میگیرد .سروتونین یک ترانسمیتر مهاری است، اگرچه بنظر میرسد که موجب فعال شدن توژنها در بعضی نواحی مثلا در سیستم لیمبیک میگردد . در حال حاضر مطالعات زیادی ارتباط سروتونین را در تنظیم خواب، اشتها ، درجه حرارت و بیداری نشان میدهد. سروتونین هم چنین در ارتباط با میگرن افسردگی، اسکیزوفرنیا و بیماری ژیل دولاتوره میباشد. تزریق سروتونین در بطنهای جانبی حیوانات موجب خواب آلودگی ، کاتاتونیاوتی میگردد. ضایعات هسته های راف منجر به بیخوابی میگردد . مهار سنتز سروتونین ایجاد اثرات مشابه مینماید.متابولیت اصلی سروتونین ۸۰هیدروکشی ایندول استیک اسید (۵HLAA) بطور غیرمستقیم برای سنجش فعالیت سروتونین مرکزی بکار میرود .راههای آمین پیک پیشرفت بزرگ در فهم فونکسیون امینها موقعی صورت گرفت که تکنیکهای هیستوکمیکال حهت لوکالیزه کردن نورونهای حاوی نوراپی نفرین دوپامین و سروتونین رشد و تکامل یافت.با متدفلورسانس میتوان سروتونین را از کاتکولامینها بوسیله طول موج فلورسانس آنها تشخیص داد. با این متدسروتونین برنگ زرد روشن و کاتکولامینها رنگ سبز روشن دیده میشوند اگرچه هم دو پا میزدهم نوراپی نفرین برنگ سبز دیده میشوند ولی میتواہ آنها را از راه پاسخ بدارو از یکدیگر تمیزدا د. راه های سیستم نورونی مونوآمین کدام است ؟ اجسام سلولی تمام این سیتسم ها در ساقه مغز قراردارد. آکسونها در سرتاسر مغز و نخاع بالا و پائین میروند. برای هرکدام از آمینها را عهای جداگانه ای وجود دارد .

۱- نوراپی نفرین در راه بزرگ برای نوراپی نفرین وجوددارد. ۱- راه شکمی: در این راه اجسام سلولی در قسمتهای متعددی ارساقه مغز فرار دارد و آکسونهایی که در دسته داخلی مغزقدا سی سود مینمایند بطور عمده در هیپوتالاموس و سیستم لیمبیک ختم میگردند.

٢- راه پشتی (DORSUL): اجسام سلولی آن بطور محرا دریک هسته منفردی از ساقه مغز قرار میگیرندبنام لوکوس سرولئوس . آکسونهای آن نیز در دسته داخلی مغزقدامی با لامیرود ولی عقبترازراه شکمی قرار میگیرند. انتها های راه پشتی بطور عمده درکورتکس مغز و میموکا مب قرار میگیرد. بعضی از آکسونها ازلوکوس سرولئوس پائین رفته و با سلولهای پورنز مخچه سیناپس پیدا میکنند. از بعضی سلولها در کوکوس سرولئوس آکسونهایی خارج میشوند که دوشاخه میگردند ، یک شاخه آن به کورتکس مغز وشاخه دیگر به مخچه میرود. با دانستن مسیر این نورونها میتوان به آسانی به عملکرد آنها نیز پی برد. احتمالا راههای شکمی نوراپی نفرین که به مراکز لذت در هیپوتالاموس جانبی ختم میگردد ، رفتارهای عاطفی مانند یوفوریا و افسردگی را تحت نظر دارند. راههای دیگر نوراپی نفرین که اجسام سلولی آنها در ساقه مغز قرارگرفته و اکسونهای آن به ستونهای سمپاتیک جانبی نخاع فرستاده میشوددر سطوح مختلف این راهها ختم میگردد . این نورونها روی رفلکسهای نخاعی اثر میگذارد. واین راههای نوراپی نفرین دارای اثرات اموشنال روی تون ماهیچه ای در حالاتی مانند اضطراب وتانسیون میباشند.

٢- دوپامین چندراه مجزا برای دوپامین شرح داده شده است :

الف – راه میکرواستریا تال مهمترین راه برای دوپامین میباشد. اجسام سلولی آن در حسم سیاه قرار دارد و آکسونهای آن به هسته دم داروپوتا من از جسم مخطط ختم میگردد . دوپامین استرباتال در سلولهای جسم سیاه ساخته میشود. سیستم آوران عمده از جسم سیاه به وسیله فیبرهایی تشکیل می گردد که از جسم مخطط منشا میگیرد. نورون های آن شامل نوروتر نسمیتر گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) میباشند. فیبرهای نیکرواستریاتال و استریونیگرال یک حلقه فیدبک را تشکیل میدهند. نورونهای دوپامین نیکرواستریا تال در تنظیم فعالیت حرکتی ظریف دخالت دارند. دژنرسانس را ههای آن موجب بیماری پارکینسون میگردد و درمان با لوودوپا که پیشتاز اگزوژن دو با من است موجب تخفیف علائم بیماری پارکینسون میشود . سیستم توبرو انفاندیبولراز هسته — هیپوتالامیک، منشاءمیگیرد ودربرجستگی داخلی ختم میگردد . نورونهای این راه آزادشدن پپتیدهای هیپوتالامیک را تحت تاثیر قرار میدهد، که بنوبه خودتنظیم کننده فعالیت هیپوفیز میباشند. سیستم نرولیمبیک منطقه سیتال، توبرکول بویایی، هسته آکوینس ونواحی مدیال پره فرونتال ، سینگولا و آنتروتبال را در بر میگیرد. هم چنین نورونهای دوپامین درگورتکس مغز قراردارند. فونکسیون این را هها کم شناخته شده است ولی ممکشست درارتباط با رفتارا موشنال باشد. دوپامین بنظر میرسد که مهارکننده فیزیولوژیکال آزادشدن پرولاکتین باشد. داروهای نورولیتیک توسط بلوکه کردن گیرنده های دوپامین موجب افزایش پرولاکتین بلاسما میگردند . نورونهای دوپامین دررتین نیز وجود دارند و فونکسیونا نها روشن نیست و باید متذکر شد که رتین حاوی فیبرهای نوراپی نفرین با سروتونین نمی باشد .

۳- سروتونین تمام اجسام سلولی نورونهای حاوی سروتونین در یک سری هسته هایی در پائین مغز میانی و بالای تنه دماغی قرا میگیرد که هسته راف گفته میشود . سروتونین به مقدار زیاد در هسته ای راف تجمع مییابد و تقریبا تمام سلولهای آن سروتونرژیک میباشند. آکسون تمام این سلولها در دسته داخلی مغزقدامی بالا میرم به تمام نواحی مغز منتهی میکرد ولی قسمت اعظم آنها در میپوتالاموس است .و مقدار کمی از آن در کورتکس مغز و مخچه می شد. تخریب انتخابی هسته های راف در حیوانات منجر به بیخوابی میگردد . جایگزینی سروتونین تخلیه شده باتریپتوفان با هیدروکسی تریپتوفان که آمینواسیدپیشتازا آن میباشد منجر به خواب در این حیواناتی میگردد که دچار بیخوابی شده اند. بنابراین نورونهای سروتونین درتنظیم سیکل خواب و بیداری نقش موثری دارند.

متابولیسم آمین:

١- کاتکولامینها هرکدام از کاتکولامینها از یک اسید آمینه بنام تیروزین ساخته میگردند. در اینجا آنزیم با تعیین کننده نوروترانسمیتر ساخته شده میباشند. تیروزین از سد خونی مغز عبور میکند و سپس واردشورونهای دوپامینرژیک، ونورا در رنرژیک میگردد ، و تمایز بین ایندو دسته نورون درنبودن آنزیم دوپامین بتا هیدروکسیلاز در سلولهای دوپامینرژیک میباشد. در سلولهای نورآدرنرژیک این آنزیم کاتالیزکننده تبدیل دوپامین به نوراپی نفرین میباشد. دخول تیروزین به سیستم عصبی مرکزی در ارتباط با مقدار آن آمینواسیددر خون میباشد. اگرغلظت آن در خون زیاد باشد مقدا ربیتشری از آن از سد خونی مغز عبور میکند. اگر میزان آمینواسیدهای آروماتیک در خون زیاد باشدبعلت رقابت در سد خونی مغز جذب آن در سیستم عصبی مرکزیممکنست کاهش یابد. اولین آنزیم در بیوسنتز کاتکولامینها تیروزین هیدروکسیلاز میباشد که موجب تبدیل تیروزین به دی هیدروکسی فنیل آلانین (دوپا ) میگردد. افزایش یا کاهش فعالیت این آنزیم منجر به تغییراتی در میزان کاتکولامینها میگردد. ۱- متیل پاراتیروزین (م تیروزین) این آنزیم را مهار می کند. این ماده در درمان فئوکروموسیتوم جهت پایین آوردن تولیداپی نفرین بکار میرود ولی ازلحال کلینیکی در بیماریهای روانی مورد استفاده قرار نمی گیرد، ولی در تحقیقات روانپزشکی بکار رفته است ، برای مثال در بعضی نمونه ها تحویزتو م تیروزین ونورولپتیکها عمل آنتی پسیکوتیک نورولیتیکها را افزایش میدهد و مقداردا روی لازم جهت تخفیف علائم اسکیزوفرنی را کاهش میدهد. این یافته از فرضیه دوپامین اسکیزوفرنیا حمایت میکند. در این فرضیه گفته شده است که اسکیزوفرنیا همراه با …